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核準日期：2007年8月31日

　　非諾貝特膠囊(Ⅱ)

　　請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用

　　【藥品名稱】

　　通用名稱：非諾貝特膠囊(Ⅱ)

　　英文名稱：Fenofibrate Capsules(Ⅱ)

　　漢語拼音：Feinuobeite Jiaonang(Ⅱ)

　　【成份】本品主要成份為經微粒化的非諾貝特。

　　化學名稱：2-甲基-2[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]丙酸異丙酯。

　　化學結構式：

　　分子式：C20H21ClO4

　　分子量：360.84

　　【性狀】本品為硬膠囊，內容物為白色或類白色顆粒或粉末。

　　【適應癥】

　　供成人使用

　　用于治療成人飲食控制療法效果不理想的高膽固醇血癥(Ⅱa型)、內源性高甘油三酯血癥、單純型(Ⅳ型)和混合型(Ⅱb和Ⅲ)，特別是飲食控制后血中膽固醇仍持續升高，或是有其他并發的危險因素時。

　　在服用過程中應繼續控制飲食。

　　目前，尚無長期臨床對照研究證明非諾貝特在動脈粥樣硬化并發癥一級和二級預防方面的有效性。

　　【規格】0.2g。

　　【用法用量】

　　配合飲食控制，該藥可長期服用，并應定期檢測療效。

　　口服，本品每日僅需服用一粒，與餐同服。

　　當膽固醇水平正常時，建議減少劑量。

　　【不良反應】

　　- 與其他貝特類藥物合用時，有報道出現過肌肉功能失調(彌散性疼痛、觸痛感、肌無力)和少見的嚴重的橫紋肌溶解癥。這些不良反應在停藥后大多可逆轉(詳見警告部分)。

　　- 其他較少發生，中等程度的不良反應也有報道：

　　*胃或腸道消化功能失調，如消化不良;

　　*轉氨酶升高(詳見注意事項部分);

　　*有報道偶見過敏性皮膚反應，如皮疹、瘙癢、蕁麻疹、或光敏作用。在一些病例中即使停藥幾個月，當皮膚暴露與陽光或人工紫外線后，仍會出現紅斑、丘疹、花斑疹和濕疹。

　　目前尚無長期對比研究對不良反應進行全面評估，尤其是患膽結石的危險性。

　　【禁忌】

　　在下列情況下，此藥物禁止使用：

　　*對非諾貝特過敏者禁用;

　　*肝功能不全者;

　　*腎功能不全者(詳見警告部分);

　　*已知在療效過程中使用非諾貝特或與之結構相似的藥物，尤其是酮洛芬時，會出現光毒性或光敏反應;

　　*與其他貝特類藥物合用(詳見藥物相互作用部分);

　　*兒童禁用;

　　該藥通常不建議與HMG-COA還原酶抑制劑聯合使用(詳見藥物相互作用部分)，在哺乳期也不應使用(詳見孕期及哺乳期部分)。

　　【注意事項】

　　警告

　　已有報道貝特類藥物可引起與肌肉有關的不良反應，包括較少發生的橫紋肌溶解。這種情況常發生在地血漿白蛋白時。在任何病人中出現與肌肉有關的病癥都應考慮，包括彌散性肌肉痛，肌肉觸痛，以及肌源性CPK大量增加(超過正常濃度5倍以上)，在此種情況下，應立即停止用藥。

　　另外，發生肌肉不良反應的危險性在與HMG-COA還原酶抑制劑或其他貝特類藥物合用后增加(詳見藥物相互作用部分)。

　　由于由于處方中乳糖的存在，此藥物禁用于患有先天性半乳糖癥，葡萄糖或半乳糖吸收障礙綜合癥，或乳糖酶缺乏癥患者。

　　使用注意事項：

　　*如果再服用幾個月(3~6個月)后，血脂未得到有效改善，應考慮補充治療或采用其他方法治療。

　　*一些病人可出現轉氨酶升高，通常為一過性的。就目前所知，這些似乎表明：在治療的最初12個月，每隔3個月全面檢查轉氨酶濃度;當ASAT和ALAT升高至正常水平的3倍以上時，應停止治療。

　　*在與口服抗凝劑合用時，應密切監測凝血酶原的濃度，以INR表示(詳見藥物相互作用部分)。

　　【孕婦及哺乳期婦女用藥】

　　孕期：

　　*動物試驗結果顯示未見有致畸作用。

　　*到目前為止，臨床尚未出現致畸和胚胎毒性，但對孕期使用非諾貝特的跟蹤不足以排除任何危險，故一般孕婦應禁用。

　　貝特類藥物不用于孕婦，但通過飲食控制不能有效降低高甘油三酯(>10g/L)而增加母體患急性胰腺炎危險的情況除外。

　　哺乳期：

　　目前尚無非諾貝特可進入母體的資料。但在哺乳期禁用。

　　【兒童用藥】兒童禁用。

　　【老年用藥】推薦使用普通成人劑量，如有腎功能損害可以減少劑量。

　　【藥物相互作用】

　　禁止與以下藥物合并使用

　　其他貝特類藥物：增加不良反應如橫紋肌溶解癥和兩種分子間的藥物拮抗作用的發生率。

　　不建議合并使用的藥物

　　HMG-COA還原酶抑制劑：增加肌肉不良反應如橫紋肌溶解癥的發生率。

　　謹慎合用的藥物

　　口服抗凝劑：與口服抗凝劑合用后，增加出血的危險性(由于他們與血漿蛋白發生了置換反應)。對INR進行更頻繁的檢查和監控，在用非諾貝特治療期間和停藥8天后，調節口服抗凝劑的劑量。

　　【藥物過量】對癥治療。

　　【臨床試驗】

　　本品的生物利用度試驗以18名健康志愿者按體重配對、隨即交叉口服試驗制劑非諾貝特膠囊(微粒化)(浙江國鏡藥業有限公司生產)和參比制劑微粒化非諾貝特膠囊(法國利福博尼公司產品生產)，劑間間隔1周，劑量均為200mg。用HPLC法測定血漿中藥物濃度。經藥代動力學參數計算，結果表明兩種制劑的動力學參數相近。以法國利福博尼公司生產的微粒化非諾貝特膠囊為標準參比制劑，用面積法估算非諾貝特膠囊(微粒化)的相對生物利用度為103.77±10.56%，生物利用度符合要求。

　　口服非諾貝特膠囊(微粒化)試驗制劑和微粒化非諾貝特膠囊參比制劑后的非諾貝特酸ln(Cmax)、ln(AUCo-72)、ln(AUCo-∞)經方差分析和雙向單側t檢驗表明兩種制劑的口服生物利用度具有生物等效性。方差分析表明兩種制劑在個體間的差異有顯著意義，提示臨床用藥要注意個體化。口服非諾貝特兩種制劑200mg后，受試者耐受性好，無不適主訴。

　　【藥理毒理】

　　藥理作用

　　本品為一種新型制劑，含有200mg高生物利用度非諾貝特。非諾貝特可降低血清膽固醇20~25%，降低甘油三酯40~50%。

　　*膽固醇的降低是通過降低低密度動脈粥樣化成分(VLDL和LDL)，并通過降低總膽固醇/HDL膽固醇比率取得的(改比率在動脈粥樣化高脂血癥中升高)，從而改善了血漿中膽固醇的分布。

　　*高膽固醇和動脈粥樣硬化的關系，以及動脈硬化與冠狀動脈疾病的關系已得到證實。低水平的HDL可增加冠狀動脈疾病危險。甘油三酯升高可增加心血管疾病危險。但還不能確定這種關系是獨立存在的。

　　*通過有效延長治療期(顯著降低膽固醇)，血管外膽固醇的沉積(腱和結節黃瘤)能夠有明顯的消退，甚至完全消除。

　　*在高脂血癥病人中非諾貝特有利尿酸的作用，可是血漿中尿酸平均降低25%。

　　*非諾貝特治療增加apoA1、降低apoB，從而改善apoA1/apoB比率，該比值被認為是動脈粥樣化的標志。

　　*動物研究和人體臨床研究表明，被諾貝特具有抗血小板凝劑作用，該作用是通過降低ADP、花生四烯酸和腎上腺素所致的凝集反應而實現的。

　　*非諾貝特通過激活PPARα(過氧化物酶增殖體激活受體α)，激活脂解酶和減少載脂蛋白CIII合成，使血漿中脂肪降解和甘油三酯清除明顯增加。

　　毒理研究：

　　在使用劑量超過45mg/Kg時發現了小鼠和大鼠肝臟的腫瘤和/或肝細胞癌，在此劑量下同樣發現大鼠胰腺腺泡細胞瘤和腺癌，在長期應用60mg/Kg的大鼠睪丸發現了間質細胞瘤。致癌研究結果顯示，應用非諾貝特治療的嚙齒動物的腫瘤發生率分別在3個器官明顯增加：肝臟(腫瘤和肝細胞癌)、胰腺(胰腺腺泡細胞瘤和腺癌)和睪丸(間質細胞瘤)。

　　大鼠和小鼠的毒性研究結果顯示：過度的過氧化氫酶刺激會引起毒性反應出現。這種變化僅在小嚙齒動物出現，其他動物標本中尚未發現。且與人類的治療無相關性。

　　下列實驗結果證實非諾貝特無潛在的致突變作用：艾姆斯試驗(Ames test)、小鼠淋巴組織瘤實驗、染色體畸變實驗以及不定期的DNA合成實驗等。

　　生殖研究表明：非諾貝特無致畸作用，但當使用孕婦毒性劑量時，在大鼠和兔子可以引起某些胚胎毒性。當大鼠使用劑量為75mg/Kg/天以上時，會出現延遲分娩和減少出生后存活率。

　　【藥代動力學】

　　本品為微粒化制劑，與非諾貝特常規制劑相比，具有高的生物利用度。

　　非諾貝特在血漿中未發現原型存在，主要代謝產物為非諾貝特酸。

　　通常服用后5小時可達到最大血漿濃度。

　　同一病人連續治療，其血藥濃度水平是穩定的。若本品與餐同服，可增加吸收。

　　非諾貝特酸與血漿白蛋白結合緊密，可從蛋白結合部位取代維生素K拮抗劑，加強抗凝效果。(詳見藥物相互作用部分)

　　非諾貝特酸在血液中消除半衰期約為20小時。

　　該藥主要從尿中排泄，幾乎所有代謝產物在6天內從體內排除。

　　非諾貝特主要以非諾貝特酸的形式消除，還有以其葡糖醛酸衍生物。

　　單劑量和多劑量給藥藥代動力學研究表明，非諾貝特無蓄積效應。血液透析不會消除非諾貝特酸。

　　【貯藏】遮光，密封保存。

　　【包裝】鋁塑泡罩包裝，12粒/盒。

　　【有效期】36個月。